کشف «نقاط داغ جهش» جدید در ژنوم انسان

دانشمندا موفق شدن دقیقاً مناطقی از ژنوم انسان رو پیدا کنن که دی‌ان‌ای در اون‌ها بیشتر از هر جای دیگه‌ای مستعد جهش هست.

در جاهایی که آنزیم «آر‌ان‌ای پلیمراز» دی‌ان‌ای شما رو باز می‌کنه تا دستورالعمل‌ها رو بخونه و کپی کنه (که بهشون می‌گن سایت‌های شروع رونویسی)، ژنوم به شدت در برابر آسیب و تعمیرات ناقصی که منجر به تغییرات دائمی می‌شن، آسیب‌پذیره. دانشمندا به این مکان‌ها می‌گن «نقاط داغ جهش» و شناختنشون ممکنه کلید درک بیماری‌های ژنتیکی باشه.

دونات وگهورن، متخصص ژنتیک از مرکز تنظیم ژنوم در اسپانیا، می‌گه: «این توالی‌ها به شدت مستعد جهش هستن و در کنار توالی‌های کدکننده پروتئین، جزو مهم‌ترین مناطق کل ژنوم انسان از نظر عملکردی به حساب می‌آن.»

جهش ژنتیکی معمولاً زمانی اتفاق می‌افته که دی‌ان‌ایِ آسیب‌دیده نتونه خودش رو درست تعمیر کنه و در نتیجه یه تغییر کوچیک اما برگشت‌ناپذیر توی ژنوم ایجاد می‌شه. بیشتر جهش‌ها بی‌خطرن و تاثیری روی سلامت یا رشد ندارن. خیلی به ندرت هم ممکنه یه جهش مفید باشه که همین جهش‌های مثبت باعث تکامل و سازگاری موجودات با شرایط جدید می‌شن. اما جهش‌های مضر می‌تونن مشکلات جدی ایجاد کنن و حتی به فرزندان منتقل بشن.

تخمین زده می‌شه که حدود ۳۰۰ میلیون نفر در سراسر جهان درگیر بیماری‌های ژنتیکی نادر هستن. فهمیدن اینکه ژنوم انسان کجاها بیشتر در خطر جهش قرار داره، برای ساخت مدل‌های دقیق جهت مطالعه این بیماری‌ها خیلی حیاتیه.

آسیب به ژنوم در طول فرآیندی به اسم «رونویسی» به شدت بالا می‌ره؛ یعنی همون مرحله‌ای که دی‌ان‌ای شما روی مولکول‌های پیام‌رسانی به اسم RNA کپی می‌شه. ژنوم رو مثل یه کتاب آشپزی در نظر بگیرید و ژن رو مثل یه دستور غذا توی اون کتاب. آنزیم آر‌ان‌ای پلیمراز کتاب رو باز می‌کنه تا دستور رو روی یه کاغذ یادداشت (همون RNA) کپی کنه و بعد کتاب رو می‌بنده. همین کار که ممکنه روزانه صدها هزار بار در هر سلول تکرار بشه، می‌تونه باعث آسیب بشه.

وگهورن و همکاراش می‌خواستن بفهمن آیا این استهلاکِ اضافی در جاهایی که رونویسی شروع می‌شه، منجر به بالا رفتن نرخ تعمیرات ناقص و در نتیجه جهش‌های دائمی می‌شه یا نه. برای تست این ایده، اونا سراغ دیتابیس‌های عظیم ژنوم انسان رفتن و جهش‌های خیلی نادر (ERV) رو در حدود ۱۵ هزار ژنِ بیش از ۲۲۰ هزار نفر بررسی کردن. این‌ها جهش‌های ارثی هستن که چندین نسل باقی موندن.

اونا همچنین داده‌های مربوط به مطالعات «سه‌تایی» (پدر، مادر و فرزند) رو بررسی کردن تا جهش‌هایی رو پیدا کنن که فرزند از والدین ارث نبرده و به صورت تصادفی در اسپرم، تخمک یا بعد از لقاح ایجاد شده (جهش‌های de novo).

توی افرادی که جهش‌های ارثی نادر داشتن، محقق‌ها یه نقطه داغ جهش خیلی قوی و ثابت دورِ سایت‌های شروع رونویسی پیدا کردن. اگه بخوایم به همون مثال کتاب آشپزی برگردیم، انگار آشپز موقع باز کردن کتاب، صفحه رو پاره کرده یا روش سس ریخته و موقع تعمیرش، بخشی از لیست مواد اولیه تغییر کرده یا ناخوانا شده.

اما نکته عجیب اینجا بود که توی مطالعات مربوط به جهش‌های جدید، این نقطه داغ به طرز مرموزی ناپدید شد! اگه این نقطه داغ واقعاً وجود داشت، باید خودش رو هم توی جهش‌های جدید و هم توی جهش‌های ارثی نشون می‌داد.

جواب این معما توی مطالعات مربوط به «جهش‌های موزاییکی» پیدا شد؛ جهش‌هایی که در اولین مراحل تقسیم سلولی بعد از لقاح جنین اتفاق می‌افتن. این چیزیه که برای همه آدم‌ها پیش می‌آد و همه ما حداقل یه سلول با جهش موزاییکی داریم. وقتی تیم تحقیق سراغ داده‌های موزاییکی رفتن، اون نقطه داغ گمشده دوباره دقیقاً در همون جایی که انتظار می‌رفت، ظاهر شد.

در واقع جهش‌های اوایل دوران جنینی داشتن در سایت‌های شروع رونویسی جمع می‌شدن، اما چون این جهش‌ها پخش‌وپلا هستن، ممکنه توی آزمایش‌ها مثل نویز به نظر بیان و خیلی از مطالعات اون‌ها رو حذف کنن. وگهورن می‌گه توی این مطالعات یه «نقطه کور» وجود داره. اونا با کنار هم گذاشتن هر سه مجموعه داده، تونستن مکانیزم پشت این آسیب‌پذیری رو کشف کنن.

ابتدای هر ژن یه جای شلوغ، حساس و پیچیده‌ست که آنزیم پلیمراز مدام اونجا مکث می‌کنه تا دی‌ان‌ای رو از هم باز کنه. این دستگاه ممکنه خطا کنه یا دی‌ان‌ای رو بیش از حد در معرض آسیب نگه داره که باعث می‌شه جای زخمِ این آسیب‌ها به جای اینکه تمیز خوب بشه، به صورت جهش باقی بمونه. این کشف، تیکه گمشده‌ای از پازل منشأ جهش‌های دی‌ان‌ای هست که می‌تونه کیفیت مطالعات روی بیماری‌های ژنتیکی رو خیلی بالا ببره.

لینک منبع